西汉时期，今甘肃玉门关、关以西，即今新疆以及更远的地方，统称为西域，这是广义的西域，狭义的西域，仅指今新疆天山南北，即玉门关、关以西，尔喀什湖和葱岭以东，准噶尔沙漠以南，西藏原以北的地区，西汉初，这里有三十六个小国，后又分为五十余国。

西汉时，都护为加于其他官号上的职称，多以骑都尉领其职，秩比二千石，东汉时为单任官职，武帝、昭帝时常在渠犁、台屯田，置使者校尉领护，以供应往来使者，宣帝地节二年，遣侍郎郑吉屯田渠犁，与匈争车师，有功，迁卫司，使护鄯善以西“南”诸国，至神爵二年，匈日逐王降汉，使郑吉发兵迎之“北”亦通，遂以郑吉为骑都尉，兼护车师以西“北”诸国，因总领南北两，故号都护，都护之置始于此，西汉时，都护治乌垒城（今新疆台东北），与渠犁田官相近，屯田都尉属都护，都护开幕府，属官有副校尉，秩比二千石，丞一人，司、侯、千人各两人，都护职在统领大宛（今俄罗斯费尔纳盆地）及其以东城郭诸国兼督察乌孙（伊犁河域）、康居（今锡尔河中游地带）等行国，颁行朝廷号令，诸国有，得发兵征讨，乌孙与汉结姻，故尤亲倚都护，自郑吉至王莽时，连置都护不绝，前后凡十八人，姓名见于史册的有十人，宣帝时有郑吉，元帝时有韩宣、甘延寿，成帝时有段会宗、韩立、廉褒、郭舜，平帝时有孙建、但钦，新莽时有李崇，至新莽末，西域，李崇没于兹，遂罢都护，东汉光武帝建武二十一年，西域十八国请复置都护，光武帝不许，明帝永平十七年，始以陈睦为都护，次年，焉耆、兹叛，共攻杀陈睦，遂罢都护，和帝永元三年，将兵长史班超平定西域，遂以班超为都护，驻兹境它城（今新疆库车附近，其址未详），十四年，班超还洛，继任者有任尚、段禧，安帝永初元年，西域，征禧还，自此不复置都护，至延光二年，以班勇（班超之）为西域长史，复平西域，遂以长史行都护之职。

同时，因其在当地实行屯田政策，也在一定程度上促了西域农业生产的发展。王莽时期撤除，东汉或设或撤，安帝永初元年（一零七年）撤除。

西汉末年，王莽篡位，中原，匈乘机统治西域，各族人民不堪敛税重苛的待，向东汉武帝请求三次，十八国国王以送儿到洛学习当人质真诚誓言，要求内属中原，刘秀在立足未稳之时，十分不情愿的将西域都护府迁往兹城（今新和县境内）。

国，都护府直接对其统辖，相当于现在的首府，似乎比其他绿洲城国和游牧行国的权力稍大，台王曾多次受皇帝亲召幸朝，汉朝另设置戍已校尉、戍候等行政、军事、机构，对当地的少数民族上层人封以王、侯、将、相、大夫、都尉等官职，他们均受西域都护府的辖。

西汉宣帝第二年（公元前六十八年）派侍郎郑吉屯田渠黎（今新疆尉黎一带），与匈争夺东师，使护卫鄯善以西“南”诸国安全，至神爵二年（前六十年），匈逐日归降汉朝，郑吉派兵迎之，宣帝又命郑吉监护车师西北方（北）各国的安全，因总领两，遂号都护，此后“都护”就成为西汉派驻西域的最长官的正式官名，西域都护官秩二千石，相当内地郡守，其下设副校尉、丞、司等属吏，西域都护的设置，保证了丝绸之路的畅通，加了民族间的团结和经济文化，标志西域正式归属中央政权。

西域从汉武帝刘彻时起属于汉朝，西域三十六国是婼羌、楼兰（鄯善）、且末、小宛、绝、戎卢、扜弥、渠勒、于阗、山、乌秆、西夜、合、蒲犁、依耐、无雷、难兜、大宛、桃槐、休循、捐毒（今乌恰县）、莎车、疏勒、尉、姑墨（今阿克苏县）、温宿（今乌什县）、兹（今库车县）、尉犁、危须、焉耆、姑师（车师）、墨山、劫、狐胡、渠犁、乌垒，三十六国中，一分是游牧落，另一分是城郭之国，当时于阗、焉耆、疏勒是西域三大国。

这些国家语言不一，习俗各异，互不统属，人少则几百，多则数万，一般为几千人到两三万人，兹人最多，才八万人，它们多以城郭为中心，居民多从事农牧业，少数国家逐草而居，单纯从事畜牧业，以畜产品等与邻国换粮等农产品，有些国家生产力平有相当发展，已经掌握了冶铁技术，楼兰人就懂得制造铁兵。

西域诸国以天山为界，分为南北两，绝大分分布在天山以南的塔里木盆地周边，塔里木盆地南缘有且末、小宛、绝、扞弥、于阗、山、莎车等国，被称为“南诸国”在盆地的北缘有危须、焉耆、尉犁、乌垒、兹、姑墨、温宿、尉、疏勒等国，被称为“北诸国”在盆地西南、葱岭一带有蒲犁、无雷等国，在盆地的东端有楼兰，后称鄯善。